酒入愁腸愁更愁

我的鄰居陳先生非常愛飲酒,包括啤酒、五糧液,清酒、葡萄酒和拔蘭地。他向我查詢有關消除脂肪肝(Hepatic Steatosis),酒精肝炎(Alcoholic Hepatitis)和肝硬化(Cirrhosis)的健康食品。

脂肪是三酸甘油脂(Triglyceride),在正常情況,身體把三酸甘油脂儲存在脂肪細胞(Adipocyte)。脂肪細胞像一隻躉船,5%空間用以來儲存脂肪,但若肝細胞有大量脂肪,又叫脂肪肝,脂肪會壓迫細胞的粒線體、核糖體(Ribosome)、高知體(Golgi)、溶酶體(Lysosome)、蛋白酶體(Proteasome)、內質網、細胞骨架(Cytoskeleton)和細胞核(Nucleus),以致細胞壞死(Necrosis),引致發炎。之後,駐守在肝的成纖維細胞分泌膠原蛋白填補受損的組織,而出現肝硬化。

在一個生物化學的層面,酒精/乙醇(Ethanol)經小腸吸收去到肝,會被肝的酒精脱氫酶(Alcohol Dehydrogenase,ADH)轉為乙醛(Acetaldehyde)。若肝細胞因缺乏乙醛脫氫酶(Acetaldehyde Dehydrogenase, ALDH),不能快速把乙醛轉為乙酸(Acetic Acid)、乙醛會引發惡心,嘔吐和頭痛。

肝細胞的乙酸(又叫醋酸)衍生的乙酸鹽(Acetate)會被肝細胞轉為乙酰輔酶A(Acetyl CoA),後者是製造三酸甘油脂的原料。肝炎會促使細胞受傷而分泌一個叫WNT的蛋白質。當WNT黏附在一個健康的肝細胞表面的WNT接受體,會觸發健康細胞內的乙型連接素,從細胞質進入細胞核,令細胞不停增生,癌變也。

除了肝有酒精去氫酶,小腸細胞也有這一個酵素,也可以把乙醇轉為乙醛。本來,小腸的酒杯細胞會分泌黏蛋白,與水混合為黏液,保護小腸的內壁,不致被來自胰的消化酵素破壞。黏液也會黏附在大腸內壁,防止大腸的細菌滲入大腸的血管。但乙醛會傷害酒杯細胞,而減少黏液,所以,愈飲酒,細菌愈能滲入腸的血管而去到肝。細菌的毒素會刺激肝的巨噬細胞分泌白介素,令肝發炎,所謂酒精肝炎。

酒精是情緒的催化劑。以前的壽宴、婚宴,主人家會準備XO,所謂不醉無歸。在機制上,烈酒含大量乙醇,以致小腸和肝的酒精去氫酶不能清除所有的乙醇。乙醇於是穿越血腦屏障到腦,刺激大腦伏隔核(Nucleus Accumbens)多巴胺神經細胞(Dopaminergic Neuron)表面的甘胺酸(Glycine)接受體,分泌多巴胺(Adv. Exp. Med. Biol., Vol.715, pp.215-223),而產生一種被獎勵的感覺,於是,不需要努力,飲幾杯烈酒便感到飄飄然。

乙醇又會提升神經細胞表面的丙胺基丁酸(GABA)接受體A,增加神經傳導物GABA的作用。當GABA貼在接受體GABAA,會打開神經細胞表面的氯通道(Chloride Channel)。原來,神經細胞的警覺性,在於神經細胞膜外面的鈉(帶正電)和裏面的氯(帶負電)之間衍生的電位差別(Electrical Potential)。一旦帶負電的氯進入神經細胞,會進一步提高電位差別,令神經細胞遲鈍。於是,一個平時精明的人,飲了太多酒會變得糊塗(由於肌肉反應遲鈍,駕駛汽車會出事;女士被性侵犯時,肌肉無力,想推開侵犯者也做不到);心理壓力也少了,人也輕鬆和隨便。

乙醇能刺激海馬區(Hippocampus)的星形細胞分泌腦衍生神經營養因子(BDNF)(Mol. Psychiatry, Vol.20, pp.405-412),從而提升ARC蛋白(Activity-Regulated Cytoskeleton Protein),增加神經觸鬚密度(Dendritic Spine Density,DSD )(Addict. Biol., Vol.16, pp.238-250)。BDNF 又 會提升CREB蛋白(Cyclic And Response Element Binding Protein )而增加神經觸鬚的連接,從而降低焦慮(Sci. Rep. 2016年7月12日電子版)。可是,長期飲酒會增加乙醛,後者會在星形細胞的黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase)作用下,衍生氧游離基(Biochem. J., Vol.257, pp.277-280),令星形細胞受傷,減少製造BDNF,引發焦慮。這便解釋長期飲酒不但不會快樂,更是「酒入愁腸愁更愁」。

飲酒更會增加血管瘤(Hemangioma)的風險。血管的基本結構,是裏面有一圈內皮細胞、外面有一圈平滑肌。內皮細胸之間有一種叫 Occludin的蛋白質,牢牢黏着內皮細胞,防止血液滲出內皮層。乙醛會提升MLCK(Myosin Light Chain Kinase),磷酸化(Phosphorylation)Occludin,令Oooluain從內皮細胞表面移入細胞裏面(Alcohol Clin. Exp. Res., Vol.29, pp.998-1009)。於是,內皮層失去了緊密的連接,以致血液滲出內皮層,去到平滑肌,而令平滑肌腫脹,又叫血管瘤。

乙醛又會刺激駐守在心臟的肥大細胞分泌腎素(Renin)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017年5月12日電子版),把來自肝的血管緊張素原(Angiotensinogen)轉為血管緊張素-1(Angiotensin-1, ANG-1),後者去到肺,肺的上皮細胞把ANG-1轉為ANG-2。ANG-2黏附在血管壁的AT-1接受體,收窄血管,令血壓上升。血管瘤加血壓高,便「爆血管」,輕則中風,重則內出血而死亡。

ANG-1又會刺激腎上腺分泌腎上腺素,刺激心臟的交感神經以致心律不正(Arrhythmia )(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017年5月12日電子版)。乙醇會減少谷氨酸神經細胞(Glutaminergic Neuron)表面的谷胺酸鹽接受體(NMDA);NMDA負責認知,因此,長期飲酒會出現認知障礙:人變蠢,嚴重時出現幻聽。

飲酒會令人上癮,即使戒掉了,很容易又再飲,這個問題叫環境偏愛(Place Preference)。簡單解釋,當一夥人熱烘烘地高談闊論,通常都以酒代水,激盪氣氛、釋放情緒,令酒和環境掛了鈎。當以後回到同一地點,回想以前熱熱鬧鬧、高高興興的氣氛,也想來一杯酒呢。原來,在戒酒期間,BDNF會大減,提升 BDNF 的補健食品叫蘋果果膠。

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